苯環喹溴銨鼻噴霧劑
核準日期： 2020年03月17日
修改日期： 2020年06月02日
苯環喹溴銨鼻噴霧劑說明書
請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用
【藥品名稱】
通用名：苯環喹溴銨鼻噴霧劑
商品名：必立汀
英文名：Bencycloquidium Bromide Nasal Spray
漢語拼音：Benhuankuixiu’an Bipenwuji
【成份】
本品主要成分：苯環喹溴銨
本品為：(S)-1-環戊基-2-[3-((R)-1-甲基-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基)氧基]-1-苯基乙醇溴化物與其對映異構體1:1的混合物。
化學結構式：
分子式：C21H32BrNO2
分子量：410.40
輔 料：氯化鈉、苯扎氯銨、鹽酸和注射用水。
【性狀】
本品內容物為無色澄明液體，按壓噴霧器，藥液即呈霧狀噴出。
【適應癥】
本品適用于改善變應性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏癥狀。
【規格】
（1）5ml:5mg，每瓶50噴，每噴含苯環喹溴銨90μg。
（2）10ml:10mg，每瓶100噴，每噴含苯環喹溴銨90μg。
【用法用量】
用量
成人：每日4次，每次2噴（每側鼻孔各1噴），療程為4周（28天）。
特殊人群
腎功能損傷
腎功能損傷患者使用經驗有限。見【注意事項】。
肝功能損傷
肝功能損傷患者使用經驗有限。見【注意事項】。
兒科人群
見【兒童用藥】。
老年人群
見【老年用藥】。
使用說明
必須正確使用才能達到良好的治療效果。
使用必須遵循以下規則：
1、請先清潔鼻腔；
2、取下瓶蓋；
3、初次使用時，食指與中指放在藥瓶瓶肩處，大拇指放在瓶底，對空快速用力壓放5次至噴出均勻細小的氣霧；如果噴霧劑停用1天及以上，則在下一次應用時對空快速用力壓放2次至噴出均勻細小的氣霧后使用；
4、將噴頭插入一側鼻孔約0.2-0.5cm（確定噴頭在鼻腔內即可，避免插入過深），并使瓶口指向與鼻腔成直線，不要觸及鼻腔內壁，身體略微前傾，屏住呼吸，用手按住另一側鼻孔并閉上嘴，快速向下壓，直到盡頭，將藥物移開鼻孔，微微吸氣，此為1噴劑量(見“苯環喹溴銨鼻噴霧劑裝置使用示意圖”)；
5、噴藥結束后，不要立即用鼻孔呼氣，呼氣時應輕微，避免因用力呼氣而導致藥液流出鼻腔；
6、噴完15分鐘內，避免擤鼻；
7、使用完，將瓶蓋蓋好；
8、鼻噴霧劑一旦開啟使用，最長可使用四周。
苯環喹溴銨鼻噴霧劑裝置使用示意圖
如果噴霧器阻塞，可以通過強力的按壓啟動裝置來解除，請不要使用尖銳的物體，因為這會損傷噴霧器。
本品的不良反應多數與本品的抗膽堿能藥物特性有關。
本品的安全性分析數據來自于984例進入安全性分析集的受試者，其中有610例受試者應用本品，在應用本品的受試者中共有38例（6.23%）發生不良反應，不良反應的嚴重程度均為輕度或中度，無重度不良反應，多數不良反應在未采取任何措施的情況下自行消失，僅有1例（0.16%）患者由于不良反應（鼻痛）降低本品劑量，1例（0.16%）患者由于不良反應（頭暈）退出研究，另有1例（0.16%）患者由于發生不良反應（鼻衄）暫停用藥1天。研究報告的常見不良反應包括一過性的鼻干燥以及鼻衄。
不良反應發生率定義如下：
十分常見 >1/10
常見 >1/100，<1/10
偶見 >1/1,000，<1/100
罕見 >1/10,000， <1/1,000
十分罕見 <1/10,000
本品不良反應
呼吸系統、 胸及縱隔異常：
常見 鼻干燥、鼻衄
偶見 鼻痛、鼻部不適、咯血、咽部充血
神經系統異常：
偶見 頭暈、嗜睡、味覺障礙
胃腸系統異常：
偶見 口干、咽干、唇部干燥
眼部的功能性異常：
偶見 高眼壓
臨床研究中苯環喹溴銨組和安慰劑組的不良反應發生率對比詳見表1。
表1. 臨床研究中苯環喹溴銨組和安慰劑組的不良反應發生率對比表
|
不良反應名稱 |
苯環喹溴銨組（n=610） |
安慰劑組（n=374） |
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發生例數 |
發生率（%） |
發生例數 |
發生率（%） |
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呼吸系統、 胸及縱隔異常 |
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|
鼻部干燥 |
17 |
2.79 |
5 |
1.34 |
|
鼻衄 |
11 |
1.80 |
1 |
0.27 |
|
鼻痛 |
3 |
0.49 |
3 |
0.80 |
|
鼻部不適 |
1 |
0.16 |
|
|
|
咳嗽 |
|
|
1 |
0.27 |
|
咽部充血 |
5 |
0.82 |
|
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|
咯血 |
1 |
0.16 |
|
|
|
神經系統異常 |
|
|
|
|
|
頭暈 |
4 |
0.66 |
3 |
0.80 |
|
嗜睡 |
1 |
0.16 |
|
|
|
味覺障礙 |
2 |
0.33 |
|
|
|
胃腸系統異常 |
|
|
|
|
|
口干 |
3 |
0.49 |
1 |
0.27 |
|
咽干 |
3 |
0.49 |
1 |
0.27 |
|
唇部干燥 |
1 |
0.16 |
|
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|
惡心 |
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|
1 |
0.27 |
|
眼部的功能性異常 |
|
|
|
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|
高眼壓 |
2 |
0.33 |
|
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|
視物模糊 |
|
|
1 |
0.27 |
【禁忌】
對本品中任何成份過敏者禁用。
【注意事項】
抗膽堿能作用
與其他抗膽堿能藥物相似，本品應慎用于閉角型青光眼患者及前列腺增生或膀胱頸梗阻患者。
特別注意確保藥物不能直接接觸眼睛，避免讓藥物噴霧進入眼內。應告知患者藥物進入眼內可能引發或加重閉角型青光眼、眼痛或眼部不適、暫時性視力模糊、與結膜充血所致的紅眼有關的視覺暈輪或彩色影像和角膜水腫。一旦發生上述癥狀，應立即停藥并咨詢醫師。
有鼻、眼部損傷或手術史及鼻部其他疾病等
本品應慎用于有鼻腔出血現象的患者。
在臨床研究中排除了合并鼻部其他疾病，如急慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻部腫瘤的患者，以及過去三個月內有鼻、眼部損傷或手術史的患者，因此在這些患者中的使用經驗有限。
嚴重心血管系統疾病
在臨床研究中排除了有嚴重的心血管系統疾病，如急性心肌梗塞、不穩定性心絞痛、慢性心功能不全、危及生命的心律失常如室性心動過速或室顫，以及研究者判斷心電圖異常有臨床意義的患者，因此在這些患者中的使用經驗有限。本品應慎用于有嚴重心血管系統疾病的患者。
腎功能損傷
目前尚未進行本品在腎功能檢驗中肌酐高于正常參考值上限患者中的研究。因此在這些患者中的使用經驗有限。
肝功能損傷
目前尚未進行本品在肝功能檢驗中丙氨酸氨基轉移酶高于正常參考值上限1.5倍以上患者中的研究。因此在這些患者中的使用經驗有限。
嚴重血液系統疾病
在臨床研究中排除了嚴重血液系統疾病，因此在這些患者中的使用經驗有限。
對駕駛和操作機器能力的影響
目前尚無本品對駕駛車輛和操縱機械能力影響的研究，但是應告知患者在使用本品治療期間可能會出現不良反應，如頭暈、嗜睡和高眼壓。因此，在駕駛汽車或操縱機械時應引起注意。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
目前缺乏本品在妊娠婦女中的使用經驗，因此孕婦不宜使用。
動物試驗經驗表明，苯環喹溴銨鼻腔給藥，劑量分別為36μg/kg 、288μg/kg、1152μg/kg 時，對兔子體重無影響，也未見胎兔外觀、骨骼及內臟畸形。
哺乳
目前尚不清楚本品是否會進入乳汁，因此哺乳期婦女不宜使用。
生育力
目前尚無本品對生育力的臨床研究數據，動物生殖研究和其他數據均未觀察到對雌、雄性動物生育力的影響。
【兒童用藥】
尚未在兒童患者中研究本品的安全性和有效性，因此兒童不宜使用。
【老年用藥】
尚無本品在65歲以上人群中的使用經驗。
【藥物相互作用】
與代謝酶CYP2D6強抑制劑（帕羅西汀片）相互作用研究結果表明：鼻腔給予本品180μg和口服帕羅西汀片20mg，未對本品在人體中的暴露量產生具有臨床意義的代謝性相互作用。
【藥物過量】
高劑量的苯環喹溴銨可能引起抗膽堿能作用相關體征和癥狀，如：唾液量減少、口干/咽干和鼻干燥。如發生藥物過量，應停用本品，并考慮進行對癥治療。
本品在健康人群開展了最大劑量1080μg/天（相當于一次2噴給藥6次）、連續給藥14天的耐受性研究，研究結果表明：僅有3例受試者出現了咽部粘膜充血的不良反應，其余臨床觀察、實驗室檢查、心電圖等均未發現異常，由此可見，健康成年人對苯環喹溴銨鼻噴霧劑耐受性良好。
【臨床試驗】
一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究證實了本品用于改善變應性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏癥狀的安全性和有效性。共有705例持續性變應性鼻炎患者接受本品或者安慰劑治療，其中有354例患者使用本品，用量為每日4次，每次每側鼻孔各1噴，療程為28±4天。通過患者每日對自身流涕、鼻塞、鼻癢、噴嚏癥狀的視覺模擬評分來觀察本品的安全性和有效性。
對流涕癥狀的影響
在此項研究中，本品與安慰劑相比，可顯著降低患者流涕癥狀視覺模擬評分（本品流涕癥狀視覺模擬評分均值較基線期評分均值下降4.83，安慰劑下降2.46，兩組相比P<0.001），即本品可顯著改善患者的流涕癥狀?；颊呙咳樟魈榘Y狀視覺模擬評分變化情況詳見圖1，由圖1可見，自用藥第6天起，本品流涕癥狀評分均值較基線期的下降值大于安慰劑組，差異有統計學意義（P=0.002），且該優勢從用藥后第6天起一直持續至治療結束（28±4天，P<0.001）。
圖1.患者每日流涕癥狀視覺模擬評分變化（A組：苯環喹溴銨鼻噴霧劑；B組：安慰劑）
對鼻塞癥狀的影響
在此項研究中，本品與安慰劑相比，可顯著降低患者鼻塞癥狀視覺模擬評分（本品鼻塞癥狀視覺模擬評分均值較基線期評分均值下降3.47，安慰劑下降1.74，兩組相比P<0.001），即本品可顯著改善患者的鼻塞癥狀。
對鼻癢癥狀的影響
在此項研究中，本品與安慰劑相比，可顯著降低患者鼻癢癥狀視覺模擬評分（本品鼻癢癥狀視覺模擬評分均值較基線期評分均值下降3.76，安慰劑下降2.10，兩組相比P<0.001），即本品可顯著改善患者的鼻癢癥狀。
對噴嚏癥狀的影響
在此項研究中，本品與安慰劑相比，可顯著降低患者噴嚏癥狀視覺模擬評分（本品噴嚏癥狀視覺模擬評分均值較基線期評分均值下降4.00，安慰劑下降2.57，兩組相比P<0.001），即本品可顯著改善患者的噴嚏癥狀。
安全性研究結果表明：患者對于本品的耐受性較好，不良反應發生率低、程度輕，且與安慰劑組相比差異無統計學意義，提示本品具有較高的安全性。具體不良反應情況詳見【不良反應】項。
【藥理毒理】
藥理作用
苯環喹溴銨為選擇性M膽堿能受體拮抗劑，對M3和M1-受體選擇較強，對M2-受體的選擇性較弱。苯環喹溴銨可競爭性地抑制乙酰膽堿和呼吸道平滑肌上M-膽堿能受體結合而擴張支氣管，其半衰期接近異丙托溴銨。苯環喹溴銨可能通過抑制膽堿能神經介導的腺體分泌和炎癥反應，緩解變應性鼻炎的癥狀。
毒理研究
遺傳毒性：苯環喹溴銨Ames試驗、中國倉鼠CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠體內骨髓細胞微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：大鼠滴鼻給予苯環喹溴銨972μg/kg（按體表面積計算，約為臨床最大日推薦劑量720μg/天的13倍）未見對母體生育指數的顯著影響，可見雄性精子數量減少，仔鼠離乳窩重、體重、心臟重量增加；在162μg/kg（按體表面積計算，約為臨床最大日推薦劑量720μg/天的2倍）劑量下未見上述反應。妊娠兔滴鼻給予苯環喹溴銨1152μg/kg（按體表面積計算，約為臨床最大每日劑量720μg/天的31倍），未見胚胎-胎仔畸形。妊娠大鼠圍產期滴鼻給予苯環喹溴銨972μg/kg（按體表面積計算，約為臨床最大日推薦劑量720μg/天的13倍）未見對親代生殖功能和子代生長發育的不良影響。
其他：在安全藥理學試驗中，苯環喹溴銨單次經鼻給藥，在5.86mg/kg（按體表面積計算，約為臨床最大日推薦劑量720μg/天的40倍）劑量下對小鼠中樞神經系統有一定抑制作用，在8.5mg/kg（按體表面積計算，約為臨床最大日推薦劑量720μg/天的228倍）劑量下對兔有一過性擴瞳作用。
【藥代動力學】
吸收與分布：鼻腔給予本品后，15.8 ± 7.0分鐘達到最大血藥濃度。以720μg/天的劑量連續鼻腔給予本品5天時可達穩態，平均穩態血藥濃度為94.5 ± 33.7pg/ml。
代謝與消除：本品通過細胞色素酶P450氧化代謝。單次使用本品180μg后清除半衰期、表觀分布容積和血漿清除率分別為9.59 ± 12.41h、4232 ± 5291L和369 ± 229L/h，72小時尿液累積排泄率為3.60±1.62 %。性別不影響本品在人體內多次給藥的藥代動力學特征。連續給藥后苯環喹溴銨暴露量略有增加，0-4 小時內苯環喹溴銨在健康人體內的AUC的幾何平均值增加了36.6%，Cmax的幾何平均值增加了36.0 %，停藥36 小時后基本消除。
人體血漿體外研究表明本品的血漿蛋白結合率約為71.4%。
【貯藏】密閉，30℃以下保存，不得冷凍。
【包裝】藥用高密度聚乙烯瓶和藥用噴霧劑定量泵。1瓶 / 盒。
【有效期】18個月
【執行標準】國家藥品監督管理局標準YBH00662020
【批準文號】國藥準字H20200003
【上市許可持有人】
企業名稱：銀谷制藥有限責任公司
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【生產企業】
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